Vigen R, Weideman RA, Reilly RF. Thiazides diuretics in the treatment of nephrolithiasis: are we using them in an evidence-based fashion? Int Urol Nephrol. 2011 Sep;43(3):813-9. doi: 10.1007/s11255-010-9824-6. Epub 2010 Aug 25. PMID: 20737209; PMCID: PMC3229098.
利尿剂治疗的现代时代始于 1957 年，当时 Novello 和 Sprague 合成了噻嗪类利尿剂氯噻嗪 。1958 年，Beyer 报告说该药具有利钠作用 [ 2]. 苯并噻二嗪核心的进一步修饰导致氢氯噻嗪和噻嗪类利尿剂：氯噻酮（邻苯二甲酰亚胺）；美托拉宗（喹唑啉酮）；和吲达帕胺（二氢吲哚）。噻嗪样利尿剂结合并抑制远曲小管和连接小管中的 Na-Cl 协同转运蛋白，但不含苯并噻二嗪核心。此处随后将使用术语噻嗪类利尿剂来指代噻嗪类利尿剂和噻嗪类利尿剂。1959 年，Lamberg 和 Kuhlbäck 发现氯噻嗪 (1 gm BID) 和氢氯噻嗪 (100 mg BID) 可减少尿钙排泄 [ 3 ]。Lichtwitz 建议可以利用此特性来防止含钙肾结石复发 [ 4]，并且在 1970 年 Yendt 在非对照研究中报告说，使用氢氯噻嗪的剂量从每天 100 毫克到每天两次 100 毫克 [ 5 ]，可降低结石复发率。
随后进行了至少 10 项使用各种噻嗪类利尿剂的随机前瞻性试验 (RCT)，其中 8 项显示含钙肾结石的复发率降低 [ 6 – 15 ]。在这些研究中，当使用氢氯噻嗪时，它的处方剂量很高。使用的最低剂量是每天 50 毫克。其中 7 项研究是在 1980 年代进行的，2 项是在 1990 年代初期进行的，只有 1 项是在过去 15 年中进行的。在 1980 年代，氢氯噻嗪治疗高血压的处方实践发生了范式转变，越来越多地采用较低剂量（每天 12.5-25 毫克）。此外，注意到临床和生化副作用具有剂量依赖性，尤其是低钾血症 [ 17]。这导致目前使用较低剂量的氢氯噻嗪治疗高血压的做法。
我们假设在我们的机构中，噻嗪类和噻嗪样利尿剂，尤其是氢氯噻嗪不再以足够的、基于证据的剂量使用来预防含钙肾结石复发。这可能是多种因素综合作用的结果，包括：使用较低剂量氢氯噻嗪治疗高血压的实践模式已延续到治疗结石病和/或缺乏噻嗪类利尿剂随机对照试验的知识治疗含钙肾结石复发。
讨论
我们的患者群体具有许多与先前报道的含钙结石形成者相似的特征。大多数是白种人男性。尿路结石危险因素的患病率与 Preminger 先前报告的相似，只是高草酸尿比预期更频繁 [ 18 ]。此外，化学结石分析与 Pak 报道的达拉斯非退伍军人人群相似。RCT 在结石疗法的评估中至关重要 [ 20、21 ]。将患者转诊至结石门诊后，结石形成率（结石门诊效应）通常会降低，而与药物治疗无关 [ 20 ]。这可能是液体摄入量变化的结果。
至少有 10 项随机对照试验检查了噻嗪类利尿剂预防 CCKS 复发的效果。十分之七报告接受治疗的患者复发率降低]。两项显示结果无差异的试验受到不到 2 年的较短随访时间的限制 。这些试验的一个一致发现是，治疗组和对照组之间的结石形成率在至少治疗一年后才出现差异。太小而无法通过超声或 KUB 检测到的结石可能会在最初几个月排出体外，从而掩盖治疗的有益效果。在使用氢氯噻嗪的四项试验中，处方剂量为每天 50-100毫克[ 7-9、15]. 据我们所知，没有随机前瞻性试验使用低剂量氢氯噻嗪（每天 12.5-25 毫克）来检查含钙结石复发的减少情况。该剂量是否有效尚不清楚。在我们研究中使用的三种噻嗪类利尿剂中，循证治疗需要使用以下任一药物： 吲达帕胺 2.5 mg/天；氯噻酮≥25 毫克/天；或氢氯噻嗪≥50 mg/天。关于抗高血压药物治疗的使用，Ernst 指出“根据随机试验的证据做出决定并希望在实践中看到类似益处的从业者应该使用试验中使用的抗高血压药物剂量”[22 ]。对于结石病的治疗，同样可以合理地说明这一点。
只有 35% 的氢氯噻嗪处方患者服用相对较高的剂量（≥50 mg/天）在 RCT 中显示有效（表 2). 其原因尚不清楚，可能是由多种因素引起的，包括：对随机对照试验中使用的剂量缺乏认识和/或使用较低剂量的氢氯噻嗪治疗高血压的实践模式已延续到其用于治疗结石病。
在 20 世纪 80 年代，发生了范式转变，使用较低剂量的氢氯噻嗪治疗高血压。在至少 6 项涉及 455 名患者的研究中，氢氯噻嗪的剂量为 12.5 毫克/天与 25 毫克/天 [ 23 – 28 ]。加倍氢氯噻嗪的剂量并没有显着改善血压控制。这已被用来论证氢氯噻嗪控制高血压的剂量反应曲线在 25 毫克/天的剂量以上相对平坦 [ 29 ]。
噻嗪类药物的降钙作用是此类药物减少结石复发的最可能机制。人体和实验室动物的实验研究表明，高剂量和低剂量噻嗪类利尿剂对肾钙重吸收的影响可能存在质的不同。当以高剂量给予噻嗪类药物时，细胞外液 (ECF) 体积下降，由此导致的 ECF 体积下降被认为会增加近端肾小管对钠和钙的重吸收 [30 – 32 ]。在大鼠中也是如此，分子研究表明，远端肾小管转运蛋白不会因高剂量噻嗪类利尿剂而上调，这表明效果是近端的 [33 ]]. 然而，当大鼠使用较低剂量的噻嗪类利尿剂时，尿钙排泄下降，远端肾单位钙转运蛋白上调，表明存在远端肾小管效应 [ 34 ]。此外，Costanzo 和 Windhager 进行的微穿刺和微灌注研究表明，当应用于远曲小管的管腔表面时，噻嗪类药物确实会刺激钙转运 [ 35 ]。噻嗪类药物可能会减少近端和远端小管中的尿钙排泄，近端小管效应在与 ECF 体积收缩相关的较高剂量下占主导地位。
一项涉及 6 名没有高钙尿症的健康受试者的试验在氢氯噻嗪和尿钙排泄之间建立了剂量反应关系 [ 36 ]。每名受试者每天增加剂量的氢氯噻嗪（12.5、25 和 50 毫克）维持一周。随着剂量的增加，观察到尿钙（剂量反应）在统计学上显着减少。据我们所知，尚未在石材成型机中进行类似的研究。剂量反应在结石形成者和正常人之间或什至在特发性高钙尿症（吸收性与肾渗漏）的不同表型之间是否存在定量差异尚不清楚。我们的 6 名患者在基线和至少服用 2 种不同剂量的氢氯噻嗪时进行了 24 小时尿液收集（表 4). 6 名患者中有 5 名随着氢氯噻嗪剂量的增加尿钙排泄量下降。随着氢氯噻嗪剂量的增加，尿钙排泄（毫克/天）逐渐下降，正如在正常志愿者中观察到的那样，从基线尿钙排泄 306.3 ± 70.9 毫克/天，到 25 毫克时的 261.2 ± 106.1 毫克/天，再到 183.3 ± 60.9 mg/天，剂量≥50 mg/天。这一在少数结石形成者中的发现需要在控制饮食摄入的条件下在更大范围的患者中进行验证。
结论
我们的研究表明，在大多数接受氢氯噻嗪治疗以预防含钙肾结石复发的患者中，该药物并未以循证方式使用。65% 的患者服用的剂量尚未在 RCT 中进行过研究。这可能是多种因素的结果，包括：氢氯噻嗪治疗高血压的处方实践趋势可能已延续到其用于治疗肾结石和/或缺乏随机前瞻性试验的知识。低剂量氢氯噻嗪是否能有效减少结石复发需要一项大型随机前瞻性试验，比较高剂量和低剂量氢氯噻嗪与安慰剂。此外，是否补充剂如氯化钾、柠檬酸钾、或柠檬酸钾镁进一步减少结石复发需要成为此类试验的一部分。这将允许确定最佳药物组合，以减少含钙肾结石复发，同时对患者的长期风险最小。此外，氢氯噻嗪对高钙尿症影响的剂量反应研究是有限的，需要在控制饮食摄入的条件下在肾结石形成者中进行。
